PORTRAIT : JACQUES ELION, UNE LUTTE POUR LA VIE

Jacques Elion est enseignant-chercheur. Il a consacré 40 années de sa vie à la recherche. Autant vous dire qu’il connaît très bien la drépanocytose, cette maladie génétique héréditaire qui ronge les globules rouges des malades et les plonge dans des abîmes de douleur.  C’est entre deux vols qu’il a accepté de témoigner et nous faire part des avancées de la recherche.

Son curriculum vitae en dit long sur son parcours : professeur de biochimie et biologie moléculaire à la Faculté de Médecine de l’Université Paris Diderot, ancien directeur du Département de Génétique Médicale de l’Hôpital Universitaire Robert Debré à Paris, chercheur à l’Inserm (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) à Paris et en Guadeloupe, le professeur Elion a plus d’une corde à son arc.

« J’ai commencé mon activité de recherche à l’Inserm dès la fin de mes études médicales en 1975, c’est-à-dire depuis exactement 40 ans ! J’ai effectué deux césures de 2 ans, chacune aux Etats-Unis : l’une, à la Mayo Clinic, Université du Minnesota, à Rochester et l’autre, aux National Institutes of Health (NIH), à Bethesda, dans la banlieue de Washington.
En temps qu’enseignant-chercheur dans une Faculté de médecine, mon métier a trois facettes : l’enseignement à la Faculté, l’activité hospitalière, dans mon cas à l’hôpital universitaire Robert Debré, et la recherche. »

Il voulait « initialement [s’]investir dans le domaine des neurosciences. Et puis, c’est le hasard de la découverte de nouveaux domaines et aussi, sans doute et surtout, la rencontre de chercheurs exceptionnels et passionnés qui fait que cette passion est contagieuse et qu’on s’engage dans telle ou telle voie. [Il est] « tombé » dans le globule rouge et les maladies génétiques de l’hémoglobine en 1974 (et à part une petite période d’infidélité pendant laquelle [il a] travaillé sur les maladies génétiques de la coagulation pour la préparation de [sa] thèse de science), [il n’a] plus réussi à [s’en] détacher ! »
Aujourd’hui, sa recherche est centrée sur la physiopathologie et les traitements novateurs de la drépanocytose.

« Vous savez, pour beaucoup, et c’était mon cas, quand on s’engage dans la recherche, on ne le fait pas forcément pour « sauver le monde ». On le fait aussi souvent beaucoup plus égoïstement pour assouvir sa curiosité et pour le plaisir personnel de faire des découvertes ! Alors, pour moi, la progression des découvertes sur le mécanisme de la drépanocytose, première maladie moléculaire, depuis la découverte de l’hémoglobine S, en 1949 (mon année de naissance), était absolument fascinante. Donc, c’est tout naturellement pour le plaisir intellectuel de décortiquer des mécanismes complexes que je me suis passionnément investi dans la recherche sur la physiopathologie de la maladie. Et puis, en 1980, j’ai pour la première fois, eu l’occasion d’aller en Afrique. Nous allions dans les villages en brousse pour mener des études génétiques. Et là, ce fût le choc de ma vie ! Pendant des années, j’avais écrit de nombreux projets de recherche qui commençaient tous par : « La drépanocytose est un problème majeur de santé publique en Afrique subsaharienne ». Et dans les villages que nous visitions, il n’y avait pas de patients drépanocytaires, alors qu’un quart de la population était porteur du trait S ! Où étaient donc les patients ? La réponse était terrible : loin de la capitale, avec un accès aux soins très limité, la grande majorité des enfants atteints étaient décédés avant l’âge de 5 ans. Cette prise de conscience a radicalement changé ma vision de la maladie et de l’action que je pouvais avoir. Clairement, dès lors, il fallait que je m’engage auprès des collègues africains et clairement aussi, il fallait que j’oriente ma recherche vers des visées thérapeutiques. La recherche physiopathologique cependant reste primordiale : c’est en comprenant mieux les mécanismes de la maladie qu’on peut imaginer des voies innovantes pour la soigner. »

Passionné par son travail, il travaille en moyenne plus d’une dizaine d’heures par jour :

« (Rire) Pendant longtemps, j’ai travaillé de 7h30 jusque vers 20h… un peu moins le samedi. Maintenant, j’ai un peu ralenti le rythme, pas tellement en semaine, mais le samedi : je vais au marché à côté de chez moi plutôt qu’à l’hôpital ! »

Sa mission est triple : enseignement, travail hospitalier et recherche.
Il enseigne la biologie aux étudiants en médecine, y compris dans la terrible première année où à peine plus de 300 étudiants sur plus de 2000 passent le cap du concours. Il enseigne aussi à la Faculté des Sciences en Master de Génétique. Et puis, comme il se déplace pas mal, il fait en général des enseignements dans les lieux qu’il visite : régulièrement en Guadeloupe, quand il va rendre visite au groupe de recherche au CHU de Pointe-à-Pitre ; au Gabon et en octobre prochain et à Bamako au Mali.
À l’hôpital, il travaille essentiellement au laboratoire de génétique moléculaire qu’il a créé, il y a 25 ans à l’ouverture de Robert Debré, quand la biologie moléculaire commençait à peine à arriver dans les laboratoires de diagnostic.

« Ainsi, dès 1989, nous avons pu proposer le diagnostic prénatal de drépanocytose aux couples qui le souhaitaient et le dépistage néonatal pour les enfants nés à Robert Debré. C’est ce programme pilote, conjointement à ceux menés à Henri Mondor à Créteil et à Marseille, qui a conduit à la généralisation du dépistage ciblé en métropole en 2000, après bien sûr, celle du dépistage universel aux Antilles en 1985, grâce au travail pionnier du groupe Inserm de Guadeloupe. Au fil des ans, le service à Robert Debré a pris de l’ampleur pour devenir ce qu’il est aujourd’hui : un Département de Génétique avec également une unité de cytogénétique et une de génétique clinique. Dans ce cadre, j’assure aussi une consultation de conseil génétique sur la drépanocytose, une fois par semaine. »

Au laboratoire de recherche, son activité, comme c’est le cas de pas mal de chercheurs, a évolué au fil des ans. Plus jeune, il était « à la paillasse à réaliser [lui]-même les expériences, et puis les ans passant, [il a] plus encadré des techniciens et des étudiants et en [s’]éloignant donc de la paillasse proprement dite, mais en suivant leur résultats au jour le jour. Certains des étudiants qu’[ils forment], deviennent des chercheurs chevronnés qu’[ils arrivent] parfois à conserver à [leurs] côtés et qui assurent petit à petit, ce rôle d’encadrement. Le « patron » devient alors chef d’une petite entreprise ; il est de plus en plus pris par des tâches administratives et aussi surtout, par la recherche vitale de financements ! De nos jours, la recherche ne se fait plus seule dans son coin, ni même au sein d’une seule équipe. Tous les projets ambitieux nécessitent la collaboration entre équipes de compétences complémentaires. Monter de grands projets à l’échelon national, européen ou plus large encore demande un gros investissement. »

À l’heure actuelle, en ce qui concerne les avancées de la recherche, « les mesures les plus efficaces contre les effets dévastateurs de la maladie ont été la mise en place du dépistage néonatal et la prévention précoce des complications graves, en particulier infectieuses. La codification précise du recours à la thérapeutique transfusionnelle a constitué une avancée importante de même que l’utilisation de l’hydroxycarbamide (hydroxyurée). Cependant, cet arsenal thérapeutique reste singulièrement pauvre au vu des avancées considérables réalisées dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie, c’est-à-dire du détail de ses mécanismes. Il n’existe à l’heure actuelle, qu’une seule approche curative, c’est-à-dire capable de guérir la maladie : c’est la greffe de cellules souches de moelle osseuse. Cependant, son utilisation reste limitée du fait de la nécessité de disposer d’un donneur compatible, de la lourdeur de la procédure, non totalement dénuée de risque et de son coût, qui en réserve l’accès aux seuls pays du nord.
C’est dans les avancées de la recherche qu’il faut chercher de nouvelles pistes. Nous vivons actuellement dans l’ère de la révolution de la génétique et des biotechnologies et on peut classer ces avancées en 3 grands groupes : meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie, progrès de la génétique et biologie des cellules souches. Par exemple, le rôle de l’hémolyse qui résulte de la destruction prématurée des globules rouges, longtemps reléguée derrière le phénomène de vasoocclusion a récemment été redécouvert. L’hémoglobine et son hème libérés dans le plasma sont des agents particulièrement toxiques qui altèrent de façon majeure le métabolisme du monoxyde d’azote (NO), un agent essentiel au fonctionnement normal du vaisseau, active les globules blancs (notamment les neutrophiles) et accentue les phénomènes inflammatoires. La recherche de médicaments capables de neutraliser l’hémoglobine libre, l’hème ou bien de préserver l’action du NO est donc activement poursuivie. D’autres travaux visent à prévenir la déshydratation du globule rouge, ou encore à diminuer le stress oxydatif causé par la polymérisation de l’hémoglobine S. Les avancées en physiopathologie ont aussi montré que la drépanocytose n’est pas seulement une maladie du globule rouge, mais que toutes les cellules présentes dans le vaisseau sont impliquées. Des médicaments agissant sur ces interactions anormales entre globules rouges, globules blancs et paroi des vaisseaux sanguins sont en cours de développement. La recherche en génétique a identifié des gènes qui, en modulant l’expression de l’hémoglobine fœtale, sont impliqués dans la variabilité de sévérité de la drépanocytose. En bloquant un de ces gènes (BCL11A) chez la souris drépanocytaire, on a pu bloquer l’expression de l’HbS. La souris produit exclusivement l’HbF et donc n’exprime pas la maladie. D’intenses efforts de recherche visent à développer des méthodes pour bloquer BCL11A chez l’homme. Les progrès de la thérapie génique ont déjà permis, dans des protocoles expérimentaux, de guérir des patients atteints d’une autre maladie de l’hémoglobine : la béta-thalassémie. L’inclusion de premiers patients drépanocytaires dans un protocole similaire a commencé depuis la fin 2014. Un nombre non négligeable de patients drépanocytaires développent des réactions sévères à la transfusion. Les progrès dans la manipulation des cellules souches ouvrent maintenant l’espoir de la fabrication au laboratoire de sang « personnalisé » et donc, sans risque pour chaque patient. En 2011, les chercheurs injectaient sans effet secondaire, quelques microlitres de ce sang chez des patients. Début 2015, les mêmes chercheurs arrivaient à produire l’équivalent d’une poche de transfusion ! »

Le Professeur Elion travaille plus de 10 heures par jour et se plaint souvent du manque de temps et d’argent pour la recherche. Pour cet enseignant-chercheur, il est difficile de jongler entre les 3 facettes de son métier.

« Les deux difficultés majeures sont le temps et l’argent ! Le temps, car être bon dans les 3 fonctions : recherche, hôpital et enseignement est extrêmement difficile pour une seule personne. Les choses deviennent plus faciles quand on travaille dans une grande équipe car les tâches peuvent être partagées. Certains membres de l’équipe par exemple, peuvent selon leur motivation personnelle et l’organisation de l’équipe, investir plus dans telle ou telle activité, comme dans l’enseignement ou l’activité hospitalière, et ainsi permettre à d’autres collègues motivés d’investir plus dans la recherche. »

Le temps est d’autant plus crucial. En effet, les chercheurs doivent en dépenser beaucoup pour écrire des projets afin de financer la recherche.

« Pour vous donner une idée, dans les laboratoires de l’Inserm, la dotation donnée par l’Institut couvre moins de la moitié des frais de fonctionnement du laboratoire. En plus, pour que la recherche vive, il faut que des jeunes s’y engagent. Le même problème se pose pour les gratifications des étudiants en Master et pour les bourses des doctorants et post doctorants. Les bourses institutionnelles ne sont pas assez nombreuses et on doit prévoir une ligne spécifique pour le financement des étudiants dans le budget de nos projets de recherche et être à l’affût de toutes les possibilités, comme celles qui sont offertes par exemple, pour l’accueil d’étudiants étrangers. Si, les sources de financement public sont assez nombreuses (Agence Nationale de la Recherche (ANR), Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), Programme européen Horizon 2020, entre autres), les dossiers sont de plus en plus lourds à monter et la compétition est extrêmement forte. Il faut savoir que le taux de succès n’est le plus souvent que de l’ordre de 10%. Donc, sur 10 projets présentés, 1 seul sera financé. Une autre difficulté aussi est que souvent les appels à projet sont thématisés. Il faut donc souvent « ruser » pour pouvoir proposer sous le meilleur angle un projet de recherche sur la drépanocytose. Le financement par les Associations et Fondations privées peut aussi porter sur de gros projets. On peut citer entre autres la Fondation pour la Recherche Médicale. Mais, beaucoup de ces associations/fondations sont thématiques, comme l’ARC ou la LCC pour le cancer, l’AFM (Téléthon) pour les myopathies ou Vaincre la Mucoviscidose. Dans le domaine des maladies rares, de nombreuses associations bien que plus petites, amènent une contribution qui est loin d’être négligeable et surtout avec un mode plus souple d’intervention et d’utilisation. »

Depuis que le Professeur Jacques Elion s’est investi dans la recherche sur la drépanocytose, les choses ont beaucoup changé. En 40 ans, des découvertes majeures ont été réalisées concernant la physiopathologie de la drépanocytose. Grâce à la recherche, la prise en charge de la maladie a été révolutionnée par le dépistage néonatal et l’amélioration de la prise en charge.

« Oh oui, beaucoup de chose ont changé ! Sur ces 15 dernières années, on a gagné 10 ans d’espérance de vie dans les pays du Nord. La prise en charge de la douleur a fait des progrès considérables. L’hydroxycarbamide a complètement bouleversé la qualité de vie des patients sévères. En moins de 10 ans, le Brésil a mis en place un système de prise en charge remarquable. Depuis l’année dernière, le dépistage néonatal universel couvre l’ensemble du territoire. Dans les autres pays du Sud, des centres de référence sont mis en place dans beaucoup de pays. Les programmes de dépistage néonatal se multiplient, mais ils restent souvent l’apanage des capitales et aucun pays n’a encore de programme de dépistage systématique sur l’ensemble de leur territoire. La mortalité avant 5 ans y reste forte en particulier en zone rurale mais, en recul constant. Mais, les choses évoluent vraiment. Les médecins se regroupent en réseaux, s’entraident, partagent leur expérience, bâtissent des plaidoyers argumentés pour leurs autorités de santé, élaborent des programmes de recherche en commun. Cette dynamique attire les jeunes médecins à s’intéresser à la drépanocytose ce qui avant était loin d’être le cas ! »

En plus de son métier à multi-facettes, le Professeur Elion a plusieurs casquettes. Membre de plusieurs comités consultatifs sur la recherche, il est le président du Comité Consultatif International du Global Sickle Cell Disease Network et organise plusieurs réunions internationales. Il a même participé à l’organisation de la session scientifique de la cérémonie inaugurale pour la première Journée Mondiale de la Drépanocytose, le 19 juin 2009, au siège des Nations Unies, à New York.
Le Professeur Elion est un homme empathique. En sachant qu’un chercheur n’a pas de contact ou de relation physique avec les malades, il fait partie du conseil d’administration de l’APIPD (Association Pour l’Information et la Prévention de la Drépanocytose), association qui regroupe des malades et des familles de malades.
Et avec tout ce travail (et le temps qui lui manque), il essaye tout de même d’en consacrer plus aux autres.

« Tout d’abord, comme je vous l’ai dit, il est vrai qu’au tout début de ma carrière de chercheur, très égoïstement, je m’intéressais plus à la maladie qu’au malade. Mais très tôt dans ma carrière, je vous ai dit le choc que j’ai ressenti en allant en Afrique. Et là, tout a changé : le malade est entré dans ma vision comme une part impérieuse de la recherche. Par ailleurs, la recherche en laboratoire n’est jamais coupée de la clinique. C’est totalement primordial ! Ne pas le faire conduirait au risque de partir dans des constructions intellectuelles sans lien avec la réalité et donc à une recherche stérile. Nous côtoyons en permanence nos collègues cliniciens et le dialogue est permanent. La recherche fondamentale est nécessaire, mais ses résultats servent à alimenter une recherche aux retombées plus immédiates qu’on appelle la recherche translationnelle. Il s’agit, soit à partir d’une hypothèse issue d’une observation de laboratoire de monter un projet de recherche clinique, donc avec la participation des patients, pour montrer sa pertinence réelle et si elle se vérifie en tirer des applications pratiques pour le patient. La recherche translationnelle va aussi dans l’autre sens : il s’agit alors, à partir d’une observation et/ou d’un questionnement du clinicien, de monter un projet de recherche au laboratoire, dans des systèmes cellulaires ou sur l’animal pour essayer de répondre à la question. Dans tous les cas, le patient est au centre de nos préoccupations : nous avons besoin de lui pour avancer, nous avons le devoir envers lui de l’informer de nos avancées pour qu’il adhère aux protocoles de recherche clinique et c’est uniquement ensemble que nous pouvons progresser. Dans cette ligne, notre interaction avec les associations de patients est tout à fait fondamentale. Les bailleurs de fonds pour la recherche l’ont d’ailleurs bien compris : la demande de fonds à l’Europe par exemple, exige que des associations de patients de plusieurs pays soient partenaires de la demande.
Le bénéfice est réciproque : les associations ont une action tout à fait remarquable et primordiale d’information et de plaidoyer auprès des décideurs. Ces plaidoyers s’appuient sur des besoins ressentis par leurs adhérents, mais aussi sur des données scientifiques sur la maladie, sa démographie, son poids pour la société et ce sont les chercheurs qui peuvent leur fournir ces données.
En ce qui me concerne, j’ai donne aussi des consultations de conseil génétique aux couples à risque de donner naissance à un enfant atteint de drépanocytose, donc je rencontre les familles, même si effectivement je ne suis pas en première ligne pour les soins. De la même façon, je rencontre régulièrement des patients en participant aux activités des associations et lors de mes missions aux Antilles, en Afrique, au Moyen Orient, au Brésil ou en Inde. »

Le Professeur Elion est très impliqué dans ce combat. Dès que l’APIPD l’invite à un évènement, il répond toujours présent (s’il n’est pas à l’étranger) et reste toujours disponible (même à distance) pour les malades.
D’ailleurs, il le dit souvent : « Moi, j’apprends beaucoup des malades. Si je devais donner un conseil, ce serait certainement d’être solidaire et de participer à la diffusion de l’information sur une maladie qui reste encore mal connue du grand public et négligée par les décideurs. Un moyen est d’appartenir à une association de patients. C’est là qu’ils peuvent avoir une information que les médecins ne donnent pas tout le temps ou qu’ils n’osent pas demander. C’est là qu’ils peuvent trouver soutien et solidarité. C’est là, s’ils le souhaitent, qu’ils peuvent agir en « militant » pour que leur voix soit entendue. Investir dans l’action est primordial pour faire avancer les choses, mais aussi, c’est une aide pour surpasser ses propres souffrances et difficultés. ».

En 2012, en France, plus de 300 bébés sont nés atteints de la drépanocytose.
C’est la première maladie génétique au monde et pourtant, elle reste méconnue et mal connue car elle touche en majorité, les populations du Sud.
Tous les jours, des personnes atteintes de la drépanocytose succombent aux crises douloureuses. Dans certains pays, en manque de soin, les enfants affectés n’atteignent pas l’âge de 5 ans. Il faut donc l’éradiquer au plus vite et trouver un remède à ce mal pour que les malades puissent vivre et non survivre !
C’est en comprenant mieux les mécanismes de la drépanocytose, que l’on peut imaginer des voies innovantes pour la soigner. Grâce à la recherche, les traitements actuels ont permis d’augmenter l’espérance de vie des patients affectés. Néanmoins, ils restent limités. Tout le poids repose donc, sur les épaules des chercheurs, comme le Professeur Elion. Aujourd’hui, la recherche lutte et poursuit ses efforts pour vaincre la drépanocytose et traiter la maladie à la source.

« Unissons nous pour soutenir la recherche ! C’est elle qui fait avancer les connaissances avec des retombées très concrètes pour le bien être du malade. C’est elle qui donne un espoir justifié aux malades. Mais, c’est elle aussi qui crée la solidarité en les acteurs du Nord et du Sud. Enfin, c’est elle qui attire les jeunes médecins dont on a tant besoin au service d’une maladie trop longtemps négligée ! »

Chaque jour est combat. Alors, brisons le silence et faisons en sorte que la drépanocytose ne soit plus une maladie de l’injustice et de la discrimination ! Luttons tous ensemble contre la drépanocytose !

La drépanocytose, notre combat !

Crédits
Ambassadeur : Professeur Jacques Elion
Photos : T?M et M?T
Réalisation : Mandy F.